我们这一篇尝试通过临床研究来探讨肠道菌群如何影响自闭症。除了了解研究人员展示的效果（通常都是积极的），我们还将深入分析研究背后的补充信息，尝试建议在家里可以实施的安全有效的方法，以改善自闭症孩子的症状。
本文原载于知乎“饮食与和平”专栏，作者维他，现经整理后转载于 Food & Peace｜饮食与和平。
美国亚利桑那州立大学在2017年发表了一项小型临床研究[1]，采用的是开放标签的方法，也就是没有设置对照组。研究中共有18名年龄在7至16岁之间的自闭症儿童，全部接受了粪菌移植（FMT）。研究的主要目标有两个：一是评估是否能够改善自闭症的相关量表评分，二是观察是否能缓解肠道症状，如腹泻和便秘。整个临床试验持续了18周，前10周为定期进行的粪菌移植阶段，后8周则用于后续的观察与分析。
在为期18周的试验结束后，18名自闭症受试者中，有16人的肠道症状改善幅度超过了50%。多个用于评估自闭症症状的量表也显示，包括行为表现和社交能力在内的多项指标均有显著提升。而且，肠道症状的改善程度与自闭症症状的改善呈现出正相关关系。在那些症状得到改善的受试者中，他们的肠道菌群也变得更加接近粪菌捐赠者的菌群组合。
研究团队在两年后对受试者进行了后续追踪[2]。结果显示令人鼓舞：这些孩子的肠道健康得到了持续维持，在多项评估自闭症症状的量表中，也显示出持续改善的趋势。其中有几名孩子甚至不再符合自闭症的诊断标准，能够像普通人一样生活。当然，也有部分孩子并未出现明显改善。
值得注意的是，这项临床研究采用了开放标签设计，即没有设置对照组。这意味着我们无法确切判断孩子们的症状改善是因为自然成长过程，还是FMT干预的结果。此外，大部分孩子在试验后的两年内并没有被动等待结果，而是持续通过调整饮食、补充营养素及其他方法积极尝试改善健康状况。因此，很难断定所有效果都完全归因于FMT。
值得一提的是，在两年后，孩子们的肠道菌群逐渐偏离了最初移植来的捐赠者菌群组合，表明许多移植过来的细菌并不能长期定殖。这提示FMT的直接效果会随着时间逐渐减弱。然而，FMT可能起到了“重设”肠道菌群的作用，后续是否继续改善则很大程度上取决于孩子的日常饮食选择。毕竟，我们每天摄入的食物直接影响着体内微生物的种类和数量。
我仔细研究了那些未发表在论文中的背后数据，试图找出两年后自闭症量表改善最为显著的孩子们在这段时间内具体做了什么。结果显示：
- 有两名孩子持续补充益生菌，虽然这对他们的自闭症症状没有直接效果，但确实改善了他们的肠道健康。
- 另有一名孩子尝试了无麸质饮食，还有一名则在饮食中剔除了鸡蛋，然而这两项饮食调整并未带来明显的自闭症症状或肠道健康的改善。
- 唯一进行了重大饮食调整的是采用生酮饮食的一名孩子，这是18名参与者中唯一做出如此显著改变的例子，也是在自闭症量表中改善最大的一位。
- 此外，还有一名孩子使用了GABA和茶氨酸作为补充剂，同样在自闭症量表中显著改善。
近年来，生酮饮食在改善自闭症症状方面的应用积累了相当多的证据[3]。其作用机制包括调整肠道菌群、降低身体炎症以及调节神经递质等。更重要的是，它改变了孩子中枢神经系统的能量代谢方式。许多神经系统疾病与中枢神经的能量代谢密切相关，简单来说，葡萄糖无法为精神健康障碍患者提供足够的能量支持。而使用酮体替代葡萄糖作为能量来源，可以显著改善阿尔茨海默病患者的生活自理能力，尤其是那些没有ApoE4基因变异的患者。不过，这种改变只能缓解症状，并不能逆转疾病的进展。
2018年，夏威夷大学的研究团队发表了一项临床研究[4]，结果显示，在经过3个月的生酮饮食后，15名自闭症儿童中有50%的孩子在CARS量表上的评分显著改善，尤其是在社交行为方面表现出明显进步。而在2024年发布的两次分析中，研究人员发现，症状得到改善的孩子们的肠道菌群中，代谢短链脂肪酸的双歧杆菌数量有所增加。这表明，尽管生酮饮食减少了碳水化合物的摄入，却反而促进了有益菌的生长。研究人员认为，这可能是因为生酮饮食降低了孩子的全身炎症水平，从而间接地调整了肠道菌群[5]。
至于GABA和茶氨酸，它们在中枢神经系统的代谢路径都属于GABA能路径。GABA作为中枢神经系统的主要抑制性神经递质，就像是给大脑按下了“暂停键”，对失眠和多种精神障碍具有缓解作用。然而，由于人体存在反馈机制，摄入外源性的GABA会减少自身GABA的分泌。这意味着为了维持效果，可能需要不断增加剂量，并且一旦停止使用可能会引发戒断反应[6]。因此，GABA需谨慎使用，甚至最好避免使用。
茶氨酸作为一种保健品，在中枢神经系统中的作用类似于GABA，但其优势在于更容易通过血脑屏障。尽管如此，有研究表明，茶氨酸也可能存在类似的戒断反应，特别是如果长期大量使用的话。这意味着突然停止使用茶氨酸也可能导致不适，类似于GABA的戒断反应。此外，对于大多数患有精神健康障碍的人来说，他们的血脑屏障往往已经受损，这使得GABA能够更容易进入中枢神经系统并发挥作用。即便如此，考虑到潜在的风险和复杂性，选择这类补充剂时仍需慎重，并建议在专业医疗人士的指导下进行。
肠道菌群对整体健康影响深远，我们确实寄希望于它来改善多种疾病。目前的研究尚未发现粪菌移植（FMT）有明显的副作用，但这并不意味着它可以被轻率使用。要知道，任何能带来显著好处的干预手段，往往也伴随着相应的风险。
以本文讨论的FMT临床试验为例，在进行粪菌移植之前，孩子们需要服用万古霉素等广谱抗生素，并且通过口服途径进行移植时还需服用抑制胃酸的药物。这些医疗步骤本身都存在潜在的健康风险。此外，我们至今仍无法准确定义什么是“真正健康”的肠道菌群组合，也无法准确预测某种特定菌群会对个体产生什么样的效果。
虽然现在对粪菌捐赠者的筛选标准已趋于规范，并建立了国际粪菌库，但我们主要依赖的是外在条件（如健康的生活方式）和排除已知病原体的方式来确保安全。这种方式并不能完全验证所使用的菌群是否真正有效或完全无害。因此，美国FDA至今未批准粪菌移植用于治疗艰难梭菌感染以外的任何疾病。尽管进行了上述临床研究，FDA也没有批准对7岁以下儿童进行相关试验，因为粪菌移植的安全性和有效性还未达到足够的标准。
小结
从上述临床研究及多个动物实验中可以看出，肠道菌群对自闭症的影响已经得到了因果关系的证实。将自闭症儿童的肠道菌群移植到小鼠体内，会导致小鼠表现出自闭症行为。而临床研究也发现，通过改变饮食或进行粪菌移植可以显著改善自闭症症状。
减少精制碳水化合物摄入，并选择健康的生酮饮食或者通过增加全谷物来促进肠道中代谢膳食纤维的双歧杆菌生长，在多项研究（包括自闭症以外的其他临床研究）中均显示能够降低身体炎症，改善多种健康问题。
自闭症孩子通常比较固执，改变他们的饮食习惯并不容易。但如果能多尝试一些方法，例如不喜欢吃蔬菜水果时可以尝试蔬果浆；用健康的水果（如蓝莓）替代甜食；用适度调味的燕麦粥代替白米粥饭等，这些做法不仅能有效增加孩子的微量营养素摄取，还能帮助改善自闭症症状。其他更多的方法，需要父母费心多想了，毕竟自闭症孩子都是有个性的孩子，方法纵然不同，但方向是清楚的：尽一切办法让孩子进行健康饮食。
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参考
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[2] Kang DW, Adams JB, Coleman DM, Pollard EL, Maldonado J, McDonough-Means S, Caporaso JG, Krajmalnik-Brown R. Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota. Sci Rep. 2019 Apr 9;9(1):5821. doi: 10.1038/s41598-019-42183-0. PMID: 30967657; PMCID: PMC6456593.
[3] Li Q, Liang J, Fu N, Han Y, Qin J. A Ketogenic Diet and the Treatment of Autism Spectrum Disorder. Front Pediatr. 2021 May 11;9:650624. doi: 10.3389/fped.2021.650624. PMID: 34046374; PMCID: PMC8146910.
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[5] Allan NP, Yamamoto BY, Kunihiro BP, Nunokawa CKL, Rubas NC, Wells RK, Umeda L, Phankitnirundorn K, Torres A, Peres R, Takahashi E, Maunakea AK. Ketogenic Diet Induced Shifts in the Gut Microbiome Associate with Changes to Inflammatory Cytokines and Brain-Related miRNAs in Children with Autism Spectrum Disorder. Nutrients. 2024 May 7;16(10):1401. doi: 10.3390/nu16101401. PMID: 38794639; PMCID: PMC11124410.
[6] Calixto E. GABA withdrawal syndrome: GABAA receptor, synapse, neurobiological implications and analogies with other abstinences. Neuroscience. 2016 Jan 28;313:57-72. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.11.021. Epub 2015 Nov 18. PMID: 26592722.
